27 replies to this topic

[Evertt]

Bijvoorbeeld, drugs die zorgen voor meer dopamine in de synaps maken je blij, maar GHB, die GABA bevorderd, die dopamine release verminderd, kan je ook blij maken. Hoe de f*ck werkt dat?

En dan heb je natuurlijk nog het verhaal van de SSRI's die helpen tegen depressie, maar Tianeptine is een SSRE (Enhancer ipv Inhibitor) en die heeft ook antidepressive effecten!

[dreamer]

Wat versta jij onder "blij"? En is er wel 1 soort "blij"?
Als je de 'blijheid' van dopaminerge en gaba-releasing drugs naast elkaar legt, wat voor overlap is er dan daadwerkelijk?
(persoonlijk ervaar ik bij geen van deze type middelen ook maar enige expliciete 'blijheid'.)

"Depressie" is ook zoiets. En er is niet 1 oorzaak voor depressie aan te wijzen. Niet iedereen heeft daarom dezelfde medicatie voor dezelfde uitwerking nodig.

Het is een beetje als zeggen "Ik vind deze muziek mooi, en jij deze hele andere muziek. Wat raar zeg, dat verschillende mensen andere muziek mooi kunnen vinden!"


ps;
Waar haal jij vandaan dat gaba 'dopamine release verminderd'? Dat doet deze stof in ieder geval niet expliciet. Het zorgt voor een verminderde signaal-transductie in neuronen, wat tot gevolg een verminderde dopamine afgifte kan hebben, maar eveneens een heel scala aan andere effecten. Dit kun je dus niet 1-op-1 vergelijken met een directe dopamine-releaser.

[Evertt]

Wat versta jij onder "blij"? En is er wel 1 soort "blij"?
Als je de 'blijheid' van dopaminerge en gaba-releasing drugs naast elkaar legt, wat voor overlap is er dan daadwerkelijk?
(persoonlijk ervaar ik bij geen van deze type middelen ook maar enige expliciete 'blijheid'.)

Oké misschien niet exact dezelfde soort blijheid, maar toch zijn er veel mensen die zullen zeggen dat ze zowel met stimulanten als met een goeie dosis GHB euforie ervaren.

"Depressie" is ook zoiets. En er is niet 1 oorzaak voor depressie aan te wijzen. Niet iedereen heeft daarom dezelfde medicatie voor dezelfde uitwerking nodig.

Het is een beetje als zeggen "Ik vind deze muziek mooi, en jij deze hele andere muziek. Wat raar zeg, dat verschillende mensen andere muziek mooi kunnen vinden!"

Ik heb nergens gelezen dat Tianeptine alleen werkt voor mensen waarbij SSRIs niet lekker werken. Tianeptine werkt volgens mij gewoon bijna altijd, ook als SSRIs ook voor die persoon werkten.

ps;
Waar haal jij vandaan dat gaba 'dopamine release verminderd'? Dat doet deze stof in ieder geval niet expliciet. Het zorgt voor een verminderde signaal-transductie in neuronen, wat tot gevolg een verminderde dopamine afgifte kan hebben, maar eveneens een heel scala aan andere effecten. Dit kun je dus niet 1-op-1 vergelijken met een directe dopamine-releaser.

Oké misschien is dopamine vermindering niet het enige effect, maar het is wel één van de (indirecte) effecten. En ik had toch verwacht dat als meer dopamine mensen motiveert en energie geeft en euforisch maakt enzovoorts dat minder dopamine dan toch een tegengestelde werking zou hebben. Misschien komt het omdat het niet om de absolute hoeveelheid dopamine gaat, maar om de relatieve hoeveelheid? Oftewel dat als je ALLE neurotransmitters meer of minder afgeeft dat je dan geen verschil voelt in emotionele gesteldheid?

[dreamer]

En ik had toch verwacht dat als meer dopamine mensen motiveert en energie geeft en euforisch maakt enzovoorts dat minder dopamine dan toch een tegengestelde werking zou hebben.

Sinds wanneer doen GABA-ergic middelen mensen motiveren en energie geven?

(Volgens mij is het met GHB trouwens wel zo dat het in lage dosering enigsinds stimulerend kan werken. Hetzelfde geld voor alcohol, dat ook op GABA-receptoren werkt).

[Icelus]

Ik heb nergens gelezen dat Tianeptine alleen werkt voor mensen waarbij SSRIs niet lekker werken. Tianeptine werkt volgens mij gewoon bijna altijd, ook als SSRIs ook voor die persoon werkten.

Wow. Een middel wat voor iedereen werkt. Dat zou wereldnieuws zijn!

[Evertt]

En ik had toch verwacht dat als meer dopamine mensen motiveert en energie geeft en euforisch maakt enzovoorts dat minder dopamine dan toch een tegengestelde werking zou hebben.

Sinds wanneer doen GABA-ergic middelen mensen motiveren en energie geven?

Haha, good point. Wat ik probeerde te zeggen is dat ik had verwacht dat GABA-ergic middelen je dan depressief maken en zorgen dat je nergens zin in hebt en dat soort dingen.

[2_muffins]

wat er al eerder gezegd is, het is niet zo rechtlijnig, het hangt niet van 1 neurotransmitter af, daarbij kunnen er zelfs meer neurotransmitters zijn waar we de werking/bestaan niet helemaal van weten...

daarbij hangt een goed gevoel niet slechts van 1 factor af: ik kan me goed voelen omdat ik een warme rush in mijn buik voel (bijvoorbeeld mdma), maar ik kan me ook goed voelen omdat ik geen zorgen aan mn hoofd heb en afgestopt ben van de werkelijkheid (bijvoorbeeld alcohol), ik kan me ook goed voelen omdat ik me besef hoeveel schoonheid er is in de natuur en hoe mooi de wereld eigenlijk kan zijn (bijvoorbeeld door paddo's).

Over dat depressie gebeuren; we weten niet eens hoe dat precies zit, sinds kort zijn ze er pas achter gekomen dat het wel eens een gedeelte in de hersenen kan zijn die overactief is (en psilocine verminderd de werking daarvan en zou daarom anti-depressieve eigenschappen hebben).

wat betreft tianeptine:

A selective serotonin reuptake enhancer (SSRE) is a type of drug which enhances the plasmalemmal reuptake of the neurotransmitter serotonin, leading to a decrease in its synaptic concentrations and therefore a decrease in serotonergic neurotransmission.

The only known drug of this class is tianeptine (Stablon, Coaxil, Tatinol), which is structurally related to the tricyclic antidepressants yet has an entirely distinct mechanism of action. The precise mechanism of action of tianeptine remains unclear despite several decades of research and clinical use, and while it has been speculated that tianeptine might act as an allosteric modulator of the serotonin transporter at a separate site to that used by SSRIs, newer research suggests that its direct action is actually alteration of AMPA glutamate receptor activity, which then leads to enhanced serotonin reuptake via a downstream mechanism which has yet to be fully characterised, but seems to involve altered neuroplasticity and release of BDNF.

bron

SSRIs inhibit the reuptake of the neurotransmitter serotonin (5-hydroxytryptamine or 5-HT) into the presynaptic cell, increasing levels of 5-HT within the synaptic cleft.
However, there is one counteracting effect: high serotonin levels will not only activate the postsynaptic receptors, but also flood presynaptic autoreceptors, which serve as a feedback sensor for the cell. Activation of the autoreceptors (by agonists like serotonin) triggers a throttling back of serotonin production. The resulting serotonin deficiency persists for some time, as the transporter inhibition occurs downstream to the cause of the deficiency and therefore, is not able to counterbalance the serotonin deficiency. The body adapts gradually to this situation by lowering (downregulating) the sensitivity of the autoreceptors.

bron

het is nog allemaal niet zo duidelijk hoe het werkt... en zoals in de quote beschreven kunnen er meerdere mechanismen getriggerd worden die een veel grotere rol kunnen spelen dan we denken.

[J0rrit]

GHB zorgt voor een netto increase in dopamine. GHB is namelijk een zwakke agonist van de GABA B receptor, en een sterke agonist van de GHB-receptor. Deze receptor zorgt onder andere voor eenverhoogde dopamine afgifte en zorgt ervoor dat serotonerge neuronen meer tryptofaan kunnen opnemen dan normaal. Agonisme van de GABA B receptor vindt vooral op hoge doses plaats, dit zorgt eonder andere voor dat je bij hoge doses niet helemaal opgewekt bent maar out kan gaan. In bepaalde gebieden zoals in het slaap/waak centrum speelt dit ook een rol, vandaar dat je als je dosis is uitgewerkt 's nachts wakker wordt, dit laat vermoeden dat in het slaap/waak centrum GABA B receptoren belangrijker zijn dan GHB receptoren,

Benzos en alcohol zorgen wél voor een netto verhoogde afgifte van dopamine dreamer, dit zorgt voor het euforische/blije gevoel, en dit zorgt er tevens voor dat er geestelijke verslaving/craving kan plaatsvinden. Alcohol zorgt voor een netto verhoogde afgifte van dopamine, het is inderdaad een agonist voor o.a. de GABA A receptor (dit zorgt in de nucleus accumbens en de VTA voor een remming van de dopamine afgifte) maar het antagonisme van NMDA-receptoren en het agonisme voor bepaalde opioïde receptoren (weet uit mn hoofd even niet welke) zorgen voor een verhoogde afgifte van dopamine. Het netto resultaat is verhoogde dopamine. Benzodiazepinen doen iets vergelijkends, maar weet even niet wat,

Ik word juist super gemotiveerd en praterig van bijvoorbeeld alcohol en benzodiazepinen, en niet lui bijvoorbeeld, in tegendeel,

greets

[Evertt]

Deze receptor zorgt onder andere voor eenverhoogde dopamine afgifte en zorgt ervoor dat serotonerge neuronen meer tryptofaan kunnen opnemen dan normaal.

Betekent dat het een goed idee is om met GHB te postloaden na MDMA?

[J0rrit]

Deze receptor zorgt onder andere voor eenverhoogde dopamine afgifte en zorgt ervoor dat serotonerge neuronen meer tryptofaan kunnen opnemen dan normaal.

Betekent dat het een goed idee is om met GHB te postloaden na MDMA?

Men zegt wel vaker dat bijvoorbeeld een dosis GHB als de mdma ver is uitgewerk het gevoel teruggeeft. In theorie lijkt de combinatie tryptofaan met ghb dus inderdaad wel nuttig,

greets

[dreamer]

Benzodiazepinen doen iets vergelijkends, maar weet even niet wat

Benzo's moduleren de werking van gaba op de GABA receptor(s) via een allosterische binding-site, waardoor het ion kanaal (onder andere) langer open blijft wanneer gaba bindt.
Hierdoor komt er meer Cl^- in de cel die vervolgens hyperpolariseert en minder signaal-transmissie vertoont.
Dit mechanisme verklaart de anxiolitische en verdovende effecten.

Volgens mij werken benzo's zeker niet direct op NMDA of opioïde receptoren. Wel kan langdurig benzo gebruik voor upregulatie van NMDA receptoren zorgen.

Hier zeggen ze trouwens dat GABA_A agonisten dopamine afgifte juist verminderen: http://www.jneurosci...2/10/3773.short
Hier ook: http://bja.oxfordjou.../70/2/181.short
En hier ook: http://www.sciencedi...304394095114567

[magickmumu]

Ik weet hier niet veel vanaf.
En is het niet zo dat het ook van de dosis afhangt. Ik heb gemerkt dat je jezelf goed kunt voelen van alcohol (euforisch, blij, stimulerend) . Maar dat dit niet altijd het geval hoef te zijn. Je kunt je ook behoorlijk slecht voelen als de alcohol slecht valt of als je er teveel van hebt genomen. Ook komt het bij sommige mensen voor dat ze vervelend, depressief of agressief kunnen worden van alcohol.
Zowel alchohol als GHB kunnen je een warm en happy gevoel geven. Maar bij een hogere dosering kan dit makkelijk omslaan in een dronken en verdoofd gevoel.
Want correct me if i am wrong, is het niet zo dat zowel alcohol als GHB beide vooral een verdovende werking hebben. En dat mensen door deze drugs hun remmingen (en de weg) kwijt kunnen raken. En doordat ze hun remmingen een beetje kwijtraken gaan ze bijvoorbeeld meer en vrijer praten en voelen ze zich vrijer en wat meer happy enzo. Zelf heb ik geen ervaring met GHB maar wel met alcohol. Mijn ervaring met alcohol is dat de blijheid en euforie van alcohol anders is dan bijvoorbeeld de euforie die je krijgt van andere middelen zoals bijvoorbeeld mescaline cactus, ayahuasca of andere psychedelische middelen.
Wat mij betreft gaat de eufonische vrolijke roes van alcohol minder diep en is het meer oppervlakkige.
Met SSRI medicijnen heb ik geen ervaring.

[J0rrit]

Benzo's moduleren de werking van gaba op de GABA receptor(s) via een allosterische binding-site, waardoor het ion kanaal (onder andere) langer open blijft wanneer gaba bindt.
Hierdoor komt er meer Cl^- in de cel die vervolgens hyperpolariseert en minder signaal-transmissie vertoont.
Dit mechanisme verklaart de anxiolitische en verdovende effecten.

Dat wist ik, de benzodiazepinen bindingsplek is normaal inderdaad een plek voor co-transmitters, zonder GABA in je hersenen werken benzodiazepinen ook niet. Het ligt ook aan de gebieden waar dopamine afgifte verhoogd of juist verminderd wordt. Ik zal even een bron proberen te zoeken voor verhoging van de dopamine afgifte in het mesolimbisch systeem (genotssysteem). Verder gaan GABA en glutamaat veelal hand-in-hand. Een verhoogde GABA transmissie zorgt via GABA B heteroreceptoren voor remming van de glutamaatafgifte in synapsen waar beide systemen uitkomen. Dit heeft dan weer upregulatie van glutamaatreceptoren tot gevolg...

[dreamer]

de benzodiazepinen bindingsplek is normaal inderdaad een plek voor co-transmitters

Wat bedoel je hier precies mee? kun je een voorbeeld geven?

Er zijn overigens theoriën dat de BZD-site ook gaba kan binden en dus deels onderdeel van de activering is (niet alleen modulering).

[J0rrit]

Ik zal het even opzoeken. Het boek waar ik het van weet heb ik momenteel uitgeleend. Check dit artikel: http://www.nature.co...ull/nn1181.html over ghb. We hebben zo te zien beide gelijk.

Als een middel veen verslavende werking heeft, betekent dit dat het de dopamine afgifte in het genotssysteem verhoogd.

[J0rrit]

The PBR is designated a receptor because the binding of specific ligands to it has been implicated in several physiological functions, including steroidogenesis (Papadopoulos et al., 1990), cell growth and differentiation (Wang et al., 1984), chemotaxis (Ruff et al., 1985), and mitochondrial respiratory control (Hirsch et al., 1989). However, the quest for an endogenous ligand for this receptor is still under way. When Beaumont et al. (1983) assayed ultrafiltrates of serum and urine collected from uremic patients, as well as from normal plasma, they isolated BZ-like molecules that inhibited [3H]Ro 5-4864 binding to PBR. The affinity of these molecules for PBR was 125-fold greater than that for the CBR. The molecular mass ranged between 0.5 and 1.0 kDa, but the exact identity of the inhibitor was not specified.

Mantione et al. (1988) reported the presence of both high (molecular mass > 10 kDa) and low (molecular mass < 2 kDa) materials, isolated in crude form from rat antral stomach, that inhibited the specific binding of [3H]Ro 5-4864 to PBRs. The high-molecular mass material was further purified to yield a 16 kDa protein called anthralin. This protein also inhibited the binding of [3H]nitrendipine to the dihydropyridine Ca2+ channel. The protein was heat and pronase sensitive and partially sensitive to trypsin, whereas its activity was enhanced by Ca2+ ions in a concentration-dependent fashion. It was also found that the protein had enzymatic properties similar to the phospholipase A2 isoenzyme. These authors proposed that anthralin may be an endogenous ligand of combined interaction, with both PBR and dihydropyridine binding sites (Mantione et al., 1988). This conclusion is consistent with pharmacological and electrophysiological observations of functional coupling between the two receptor systems (Mestre et al., 1984).

Corda et al. (1984) reported the isolation and purification to homogeneity of a 104-amino-acid-residue neuropeptide that inhibited diazepam binding to the BZ binding site. Tryptic digestion of this peptide [termed diazepam-binding inhibitor (DBI)] yielded an octadecaneuropeptide (ODN) that could compete for [3H]diazepam binding, elicit proconflict responses in rodents, and antagonize the anticonflict actions of BZs (Alho et al., 1985). The proconflict effect of ODN was inhibited by Ro 15-1788 (flumazenil; ethyl-8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazole-(1,5-a)-(1,4)benzodiazepine-3-carboxylate), a CBR-specific ligand (Ferrero et al., 1986b). DBI has been detected in human brain, and DBI-like immunoreactivity has been found in the cerebrospinal fluid of human volunteers (Ferrero et al., 1986a). This immunoreactivity is increased in dementia with normal-pressure hydrocephalus but not in Alzheimer's disease, multi-infarct dementia, or dementia with Parkinson's disease (Ferrero et al., 1988). DBI has also been located in peripheral tissues rich in PBRs, such as adrenal gland, testis, and kidney (Gray et al., 1986).

Papadopoulos and Brown (1995) have shown that the PBR is the key element in the regulation of cholesterol transport from intracellular stores to the inner mitochondrial membrane and that the presence of DBI is vital for steroidogenesis and stimulated cholesterol transport (Boujrad et al., 1993). In addition, DBI directly promotes loading of cholesterol to the inner mitochondrial membrane side chain cleavage cytochrome P-450 (P-450scc) enzyme and thus starts the metabolism of cholesterol to pregnenolone (the initial step in steroidogenesis). Increased expression of DBI has been found in brain tumors (astrocytoma, glioblastoma), with the highest levels in the most neoplastic tumors (Alho et al., 1995). A close association between DBI and PBRs in ovary further emphasizes their important role in the regulation of steroid production (Alho et al., 1994). Chemical cross-linking studies of purified metabolically radiolabeled DBI to mitochondria of R2C rat Leydig tumor cells provided direct evidence that DBI specifically binds to the 18-kDa PBR protein and plays a key role in maintaining R2C constitutive steroidogenesis (Garnier et al., 1994a). Furthermore, the close localization of PBRs and DBI at the outer mitochondrial membrane has also been demonstrated by immunoelectron microscopy (Schultz et al., 1992). It can be concluded that DBI is an important candidate for an endogenous ligand to PBRs.

Other candidates for endogenous ligands to PBRs are porphyrins. Porphyrins are known to modulate enzymatic activity of several enzymes, including tryptophan pyrrolase, guanylate cyclase, and glutathione-5-transferase, and are involved with several mitochondrial proteins (Verma and Snyder, 1988). The major physiological porphyrins, protoporphyrin IX and heme, display inhibition constant (Ki) values of 20 to 50 nM for the PBR and 1000 times less at the CBR. This receptor specificity implies a physiological role for the PBR. Iron substitution of hemin with zinc results in an 8- to 10-fold reduction in the affinity for PBRs. Additionally, tin and cobalt replacement produces derivatives that are 1000 times less affinitive than those with iron. Cytochromes, which contain porphyrins, are selectively associated with the inner mitochondrial membrane and are involved in steroidogenesis. The striking association between steroid-forming tissues such as the adrenal gland and testis, which exhibit high PBR and porphyrin levels, also suggests a physiological role for the interaction of porphyrins with PBRs (Verma et al., 1987).

De receptoren zijn er natuurlijk niet voor niets, het betekent dat er ook daadwerkelijk iets aan bindt. Co-transmitters zijn transmitters die in het geval van GABA-receptoren zorgen (zoals je zelf al zei) dat de CL- kanalen langer open blijven. Glutamaatgebruikt bijvoorbeeld hiervoor glycine, al is glycine niet per se noodzakelijk voor glutamaattransmissie, zoals bij de GABA receptoren.

[dreamer]

Check dit artikel: http://www.nature.co...ull/nn1181.html over ghb. We hebben zo te zien beide gelijk.

We hebben het dan ook over heel iets anders. Jij vergelijkt steeds met ghb en GABA_B, dit is een heel ander soort receptor dan GABA_A en de binding heeft een gehele ander mechanisme tot gevolg.

GABA_A receptoren zijn ion-kanalen (behorende tot de Cys-loop receptoren) en benzo's beinvloeden de werking hiervan direct.
Terwijl GABA_B receptoren juist behoren tot de GPCRs (G-protein coupled receptors) welke bij activatie een cascade signalering veroorzaken en zo indirect ion-transport regelen.

Daarnaast is bij GABA_A receptoren het Cl^- ion van belang terwijl het bij GABA_B om K⁺ gaat.
Nogal appels en peren (of eerder sinaasappels) vergelijken dus.

Ik vind het ook heel wat om te beweren dat alle verslavende middelen iets met de verhoging of activering van dopamine doen.
Activering op de BZD-site van GABA_A blijkt duidelijk dopamine te verlagen, dus dit gaat absoluut niet direct op.

[J0rrit]

Spoiler

Check dit artikel: http://www.nature.co...ull/nn1181.html over ghb. We hebben zo te zien beide gelijk.

We hebben het dan ook over heel iets anders. Jij vergelijkt steeds met ghb en GABA_B, dit is een heel ander soort receptor dan GABA_A en de binding heeft een gehele ander mechanisme tot gevolg.

GABA_A receptoren zijn ion-kanalen (behorende tot de Cys-loop receptoren) en benzo's beinvloeden de werking hiervan direct.
Terwijl GABA_B receptoren juist behoren tot de GPCRs (G-protein coupled receptors) welke bij activatie een cascade signalering veroorzaken en zo indirect ion-transport regelen.

Daarnaast is bij GABA_A receptoren het Cl^- ion van belang terwijl het bij GABA_B om K⁺ gaat.
Nogal appels en peren (of eerder sinaasappels) vergelijken dus.

Ik vind het ook heel wat om te beweren dat alle verslavende middelen iets met de verhoging of activering van dopamine doen.
Activering op de BZD-site van GABA_A blijkt duidelijk dopamine te verlagen, dus dit gaat absoluut niet direct op.

Benzos zorgen idd dat de ionkanalen langer open blijven staan dan normaal, maar er is nog steeds endogeen GABA nodig om de GABA A receptoren eerst te agoniseren. Verder goede discussie maar we komen er niet uit, ik ben nog steeds van mening dat het genotsgevoel (dat ik iig krijg van benzos) door een verhoging van de dopamine afgifte wordt veroorzaakt.

Long-lasting modulation of glutamatergic transmission in VTA dopamine neurons after a single dose of benzodiazepine agonists. Hier aan artikel over wat jij ook al zei.

[dreamer]

Kun je misschien nog even uitleggen wth die post over PBR (peripheral benzodiazepine receptor, of Translocator protein (TSPO)) eigenlijk met dopamine, dan wel deze discussie, te maken heeft?

[J0rrit]

Jij vroeg wat co-transmitters precies zijn. Het juiste woord hiervoor is eigenlijk ook neuromodulatoren. Heb zo 123 even snel een artikel gepakt, maybe niet het beste.