34 replies to this topic

[Feroxium]

Komt het niet omdat ergolines een soort van tryptamine-fenethylamine-in-een-molecuul zijn, dat ze zo potent zijn, en er eigenlijk overal wel een molecuultje past?

Potentie hangt toch in feite af van hoeveel molecuultjes succesvol binden aan receptoren, én hoe "hard" ze dat ionen-pompje laten werken? (zo is THC vrij mild omdat het een partial agonist is, en synthetische cannabinoïden effectiever omdat ze die CB1/2 receptortjes verder open zetten, toch?)

Lost my train of thought, damn... welk punt wilde ik maken... veel te ingewikkeld onderwerp voor mij om over mee te discussiëren.

[Phlogiston]

Snaap ik snaap niet waarom je opeens over salvinorin-A begint, want die is juist über selectief ('schoon') voor de kappa-opiaat receptor..

En potentie is te ingewikkeld om in 1 post uit te leggen, maar heeeeeeeeeeeel kort door de bocht hangt potentie niet af van hoeveel moleculen er in een recepotor passen, maar voornamelijk hoe goed ze erin passen en ook verwarren veel mensen potentie met dosis, want lang niet alle stoffen worden even goed opgenomen, dus stoffen met een gelijke potentie, maar een verschillende biologische beschikbaarheid zullen een andere dosis hebben, terwijl ze dus even potent zijn.

Maar dat wijkt allemaal af van het onderwerp van dit topic; Tryptamines VS. fenethylamines, dus weer ontopic mensen..

[snaap]

@Poelie, ik wilde maar aangeven dat de structuur van LSD niet per se iets te maken heeft met de potentie ervan, kijk maar naar BDF of Salvinorin A.

Maar idd, back on track.

[azgaza]

Hmm, zou het iets met de mono-amine te maken kunnen hebben?

Om maar weer helemaal terug op topic te komen via een oudere post uit het topic: Het lijkt me wel maar het is nog geen sluitende verklaring want erg veel neurotransmittors, ook vrij ongerelateerde bevatten een monoamine structuur, het lijkt me wel de rede dat deze stoffen misschien psychoactief zijn, maar dat laat me toch denken dat er nog iets moet zijn dat er verantwoordelijk voor is, en wederom; bij tryptamines vind ik dat verband te zien en bij phenethylamines kom ik er nog niet uit. Denk dat ik me toch nog iets meer in scheikunde moet gaan verdiepen ipv alleen in neurotransmittors voor ik er achter ga komen.

[azgaza]

(mijn excuses voor het opgraven van mijn 1.5 jaar oude topic, maar ik heb een nieuwe ontwikkeling hier in en het antwoord is nooit gevonden in dit topic, nu ook niet, dit is ook maar een gissing, maar volgens mij wel een redelijk plausibele).

Een neurowetenschapper die ik ooit ergens sprak had voor mij een suggestie wat mogelijk het antwoord zou zijn, na er even naar gekeken te hebben klinkt het eigenlijk betrekkelijk aannemelijk, in ieder geval logischer dan alle andere dingen waar ik aan heb gedacht, namelijk:

http://en.wikipedia...._phenethylamine

(Bijna)* alle psychedelische phenethylamines hebben op R2 en R5 een methoxy groep, de betreffende vrouw stelde mij voor de mogelijkheid dat die als het ware in elkaar haken, en dat dan wél de vorm van een tryptamine na gebootst wordt, dit blijft gissen maar ik vond het wel een leuk genoege theorie om hem even te plaatsen, zo naar de lijst kijkend lijken namelijk wel inderdaad de twee methoxy groepen verantwoordelijk voor de psychedelische effecten gezien het een eigenschap is die alle psychedelische phens delen en de stimulerende niet, zoals te zien in die lijst.

*De enige afwijkende is mescaline, en ik had ergens anders gezien dat mescaline ook nauwelijks / geen 5HT2a agonist is en zen effecten toch via andere serotonine sub receptoren zou krijgen.

[dreamer]

(Bijna)* alle psychedelische phenethylamines hebben op R2 en R5 een methoxy groep, de betreffende vrouw stelde mij voor de mogelijkheid dat die als het ware in elkaar haken, en dat dan wél de vorm van een tryptamine na gebootst wordt

Sorry, maar ik snap er echt niks van. Hoe "haken" die groepen in elkaar en hoe wordt dan een tryptamine "na gebootst"?

Ik hoop binnenkort wat meer docking-studies te zien op 5HT2a en hoop dat er wat verklarende poses tussen zitten.

[azgaza]

Ja weet ik niet, dat waren ook niet mijn woorden maar van totaal iemand anders; het gaf me alleen een nieuw idee om verder te zoeken, en ik heb dus wél gevonden dat alle psychedelische phenethylamines een methoxy groep op R2 en R5 hebben, de niet-psychedelische phens missen die dus, dus het lijkt er wel op dat dat verantwoordelijk is voor de binding, hóe precies blijft natuurlijk ook gissen, maar dat lijkt wel de oorzaak te zijn, brengt in ieder geval een stapje dichterbij het oplossen van de vraag dan vóór me dat op viel.

[Phlogiston]

Of ik snap niet helemaal wat je bedoelt, of je bedoelt dit?

En misschien wat duidelijker in 3D:

Maar dat was al wel gepost in dit topic..


Overigens weet ik zelf niet zeker meer of ik nog achter dit idee sta..

Of als:

[Immad]

Een overlay van 5-MeO-DMT met 2C-x lijkt me nog niet zoveel zeggen, aangezien 5-MeO-DMT een veel hogere affiniteit heeft voor de 5-HT1a receptor tov 5-HT2a in vergelijking met veel (alle?) 2C-x'en.

[dreamer]

Ik denk zelf nog steeds dat een H-brug op de primaire amine, wat interactie op de aliphaat en vooral het pi-systeem daar aan vast de belangrijkste interacties zullen zijn.

Maar laat die docking-resultaten maar komen

[Phlogiston]

Al is deze post enkel bedoelt om dit interessante topic uit de vergetelheid te reden...


Maar heeft er iemand inmiddels al een geloofwaardige verklaring gevonden waarom alle fenethylamines, bij voorkeur, primaire en op zijn minst secondaire, amines MOETEN zijn voor een psychedelisch effect en waarom tryptamines juist alle hun psychedelic power verliezen, zodra het GEEN tertiaire amines zijn??

[continuum]

Ik vraag me namelijk al tijden af waarom de effecten (van de psychedelische stoffen binnen deze groepen dus) als zo op elkaar lijkend omschreven worden als deze stof groepen chemisch zo ver uit een liggen ...[..]... waarom lijken de effecten dan zo op elkaar, is er een overeenkomst die ik niet zie?

 

Bij tryptamines kan je er nog een beetje logica in vinden als je naar de structuur van de moleculen kijkt maar phens blijven voor mij een raadsel; is er nou iets heel opvallends waar ik recht over heen kijk of is het ook gewoon niet bekend?

 

Dit topic - Tryptamines en phenylethylamines - en het topic 'psychedelica vs psychedelica' liggen redelijk in elkaars verlengde. 

 

Het is inderdaad opmerkelijk dat species van verschillende chemische groepen kwalitatief overeenkomstige toestanden kunnen opwekken. Waarom een singulier werkingsprofiel voor verschillende chemische stoffen? Waarom werken tryptamines en phenylethylamines zoals ze werken? Misschien als vraag/antwoord in een groter kader geplaatst worden ontstaat meer overzicht. Kijk eens naar andere de andere clusters:

 

Dissociativa. Ketamine, salvinorin A, scopolamine, dxm, morfine en scopolamine behoren tot verschillende chemische groepen (respectievelijk arylcyclohexylaminen, (neo-clerodane) diterpenen, morfine-achtige en tropanen), maar toch wekken ze min of meer overeenkomstige effecten op. Op neurotransmitter niveau werken stoffen bv via NMDA receptor, andere acetylcholine receptoren, weer andere via opioide (kappa) receptoren. 

 

Stimulants/ uppers. Caffeine, arecoline, nicotine, cocaine, amfetamine/ efedrine/ cathinone, yohimbine en mitragynine behoren ook tot verschillende chemische groepen, maar werken wel allemaal als uppers. Sommige als acetylcholine agonisten, gaba antagonisten, directe sympathomimetica die werken op noradrenaline en dopamine en indirecte sympathomimetica. ook daar veel variatie.

 

Sedativa/ downers. Benzo's (valium e.d.), flavanoiden (bv chrisine uit passiebloem, galangine uit galanga e.d.), valetpotriaten (oa Valeriaan), nepeta lactonen (uit kattekruid) en thujone (uit absinthe). Werken o.a. via GABA receptoren, endogene cannabinoide receptoren en misschien zelfs via serotonine als je kijkt naar de acute werking van 5-HT, tryptofaan en melatonine. Beetje afhankelijk van definitie...

 

Zou chemische variëteit een goede voorspeller zijn van werkingen van drugs/psychofarmaceutica? 

[Claviceps]

Als we het toch over de structuur hebben, beide zijn relatief 'platte' moleculen, dus zijn ze in 2D met elkaar te vergelijken. Ben zelf ook al heel lang bezig een antwoord te krijgen op waarom fenethylamines en tryptamines dezelfde receptor kunnen activeren, maar er toch zo verschillend uit zien.

 

Ik denk dat in plaats van het in vergelijking tussen chemische composities het antwoord ligt in de werking van chemische synapsen en de manier waarop receptor systemen gestimuleerd worden. Om het vrij simplistisch te verwoorden kunnen verschillende receptor systemen in de hersenen gemoduleerd worden direct en in-direct. Als we van deze uitleg uitgaan dan zou een receptor systeem vanaf verschillende routes gemoduleerd kunnen worden waardoor je een overlap van effect krijgt met een andere drug indien via in-directe routes hetzelfde receptor systeem gemoduleerd word plus een eventueel additioneel effect door modulatie van andere receptor systemen. Naar mijn inziens lijkt het dan ook mogelijk dat effecten teweeg gebracht kunnen worden door 1 op 1 receptor modulatie alsmede een complexe link van reacties N op N. 

- Wikipedia - Neurotransmitter
- Wikipedia - Chemical Synapse
- Changingminds.org - Drug action in neurons
- Inactivity Produces Increases in Neurotransmitter Release and Synapse Size (2001)

 

Illustratie van een studie waarom ik denk dat kijken naar chemische structuur alleen niet voldoende is:

 

The results obtained in receptor screening reveal that the novel analogues share the profile of ketamine and PCP as ligands for the glutamate NMDA receptor. Although one previous study reported that a number of ketamine and PCP analogues, including 4-MeO-PCP, were active as NMDA receptor antagonists, using both GluN2A and GluN2B receptor subtypes, this study did not include methoxetamine or the 3-MeO-PCP and 3-MeO-PCE analogues [18]. The present screening approach cannot distinguish between NMDA receptor subtypes, but did reveal methoxetamine to have an affinity for the NMDA receptor comparable to or higher than the parent compound ketamine. The methoxy analogues of PCP also had appreciable affinities for the NMDA receptor, and 3-MeO-PCP in particular proved particularly active, with a Ki of 20 nM placing it among the most potent known NMDA antagonists (cf MK-801 Ki = 4.8 nM).

 

Some indications of the relationship between chemical structure and function can be discerned. Thus, methoxetamine is ketamine without the 2-chloro but with a ‘3-methoxyl’ group on the phenyl ring and with an N-ethyl rather than N-methyl substituent, whilst 3-MeO-phencyclidine is phencyclidine with a 3-methoxyl substituent on the phenyl ring. The addition of the 3-methoxyl moiety to the phenyl ring thus appears to enhance the affinity for the serotonin transporter.

 

...

 

Although PCP, methoxetamine and the PCP analogues had appreciable affinity for the sigma receptors (Table 1), (Table 1), ketamine had no significant effect on either sigma­1 or sigma2 receptors when tested at 10 µM, suggesting that while interactions with these receptors might contribute to the profile of some dissociative anaesthetics, this is not a common property which all share. Similarly, while methoxetamine, 4-MeO-PCP and 3-MeO-PCE displayed submicromolar affinities for the serotonin transporter (SERT), this is not a universal property of these drugs.

 

Other publications have described a variety of other synthetic analogues of ketamine and PCP, so it is likely that many other chemical analogues of this family of drugs will be found to possess the characteristic dissociative anaesthetic properties of ketamine and PCP

- The Ketamine Analogue Methoxetamine and 3- and 4-Methoxy Analogues of Phencyclidine Are High Affinity and Selective Ligands for the Glutamate NMDA Receptor (2013)

 

Ik wil melden dat de bovenstaande uitleg een sterk versimpeld en verkort verhaal is om te illustreren wat mijn gedachten hierover zijn. Het aantal manieren waarop verschillende receptor systemen en hun subtypes gemoduleerd kunnen worden is vrij uitgebreid en deze complexiteit is nog lang niet uitgewerkt binnen de wetenschap. Ik denk daarom dat het blindstaren op chemische structuur niet geheel direct gelinkt kan worden aan de werking binnen de mens, wellicht dat we kunnen speculeren over mogelijke effecten op basis van voorgaande menselijke trials maar bevestiging komt pas na het testen van de nieuwe stof.

 

Speculatie zou mogelijk zijn omdat wetenschappelijk studies de betrokkenheid van bepaalde receptor systemen bij bepaalde gedrag en perceptie veranderingen zijn vastgesteld, echter de precieze vraag wat een nieuwe stof zal doen kan hierdoor niet direct beantwoord worden vooral niet als er nog andere receptor systemen gemoduleerd worden. Deze lijken mij dan ook mede een van de vele redenen waarom er bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen eerst experimenten gedaan worden op proefdieren en pas veel later menselijke trials. 

 

Conclusie: Tot op een bepaalde hoogte zou chemische compositie gelinkt kunnen worden aan de functie en speculatief, zo niet indicatief zijn voor de mogelijke gedrag en perceptie verandering in de mens. De mate van accuraatheid ligt in mijn ogen nauw verbonden met de hoeveelheid wetenschappelijke studie en consensus. De huidige wetenschap is echter niet ver genoeg om deze complexiteit volledig te overzien alsmede dat er altijd een element van onzekerheid in wetenschappelijke bevindingen aanwezig zijn.

 

Maar heeft er iemand inmiddels al een geloofwaardige verklaring gevonden waarom alle fenethylamines, bij voorkeur, primaire en op zijn minst secondaire, amines MOETEN zijn voor een psychedelisch effect en waarom tryptamines juist alle hun psychedelic power verliezen, zodra het GEEN tertiaire amines zijn??

 

Had je deze pagina al eens bekeken? psychedelic-information-theory.com/Psychedelic-Pharmacology

 

Most psychedelic molecules are structurally similar to neurotransmitters that modulate signal flow in the brain. If we take a close look at the structure of common neurotransmitters (Fig. 1) the transmitters most closely related to the classic psychedelics are serotonin (5-HT), adrenaline (epinephrine), norepinephrine, and dopamine (DA), and all of these chemicals are classified as amines, meaning that they have a nitrogen (N+) containing amino group hanging off a root carbon ring.

 

This nitrogen structure is the key element in any amino acid, carrying the energy needed for metabolic processes which do work. Since these transmitter chemicals have only one nitrogen group they are called monoamines, and they are the essential messengers of the aminergic neuromodulatory system.

 

Monoamines entering the bloodstream are normally kept out of the brain by the blood-brain-barrier, but psychedelic molecules have a neutral charge so they are able to pass. When these amine crystals pass through the blood-brain barrier they brush against neural receptor sites; if the receptors are a good fit then the crystals get stuck for a short period of time. The bonding of amine ligands to serotonin and dopamine receptors is where psychedelic action begins.

 

...

 

Molecular Shape and Receptor Affinity

 

...

 

Research has shown that 5-HT2A receptor affinity is an accurate measure of the potency of any psychedelic compound; the higher the affinity the higher the potency and psychedelic effect (Fig 3.).4,5 Another thing we know is that the conformational shape of the amine determines how long the molecule takes to metabolize and how sticky it will be at 5-HT receptor types.

 

...

 

These few pieces of pharmacology tell us that the efficacy of modulatory interruption, or psychedelic potency, can be somewhat predicted by molecular shape, the rigidity of the molecular structure, and speed of metabolic pathways.

 

Op deze pagina staat ook een stuk dat aansluiting vind bij het punt dat ik wil maken in het beginstuk van mijn reply.

 

Serotonin, dopamine, and the other monoamines don’t cause neurons to fire, they instead tune the spiking rate of neurons, which means they adjust global network polarity over time to make neural assemblies more or less responsive to stimulus. Serotonin and dopamine are projected into higher areas of the brain from nuclei in the brainstem and middle brain, meaning they are primal signaling mechanisms for modulating many areas of the brain simultaneously.

 

...

 

Neuromodulators synchronize the neural response to incoming stimulus and keep local competing brain circuits functioning smoothly and in unison. These neuromodulators produce a one-way bottom-up effect, which means they are switched on and off reflexively and unconsciously by glands in the brainstem and basal forebrain in direct response to internal conditions or external stimulus. Using neuromodulators the brainstem can exert global homeostatic control over organism mood and behavior. The effect of the aminergic modulators projected upward by the brainstem are tonic, which means their signaling effects are sticky and persist over the duration of many incoming spike trains.

[Phlogiston]

Maar van zowel de fenethylamine klasse psychedelica als de tryptamine klasse is bekend dat ze orthosertische agonisten zijn en dus bindingen op de zelfde plek als serotonine in de receptor, dus ik begrijp de link naar allosterische modulators niet echt, want voor de 2a receptor zien die er behoorlijk anders uit, als ik het me goed kan heugen, dan zijn die behoorlijk lipide moleculen.

 

En op die link zie ik geen verklaring op mijn vraag over primaire amines (phen) vs tert-amines (tryp).

[Claviceps]

Maar van zowel de fenethylamine klasse psychedelica als de tryptamine klasse is bekend dat ze orthosertische agonisten zijn en dus bindingen op de zelfde plek als serotonine in de receptor, dus ik begrijp de link naar allosterische modulators niet echt, want voor de 2a receptor zien die er behoorlijk anders uit, als ik het me goed kan heugen, dan zijn die behoorlijk lipide moleculen.

 

Mijn reply was niet alleen gericht op jouw vraag maar ook op andere vragen uit deze thread.

 

Wat je in de eerste zin aanhaalt heb je hier ook onderbouwing voor? Wat phens heb ik bevestiging kunnen vinden dat het een orthosteric agonist is, echter voor tryptamines heb ik niet direct resultaten gevonden die hier een duidelijk antwoord op geven. Daarnaast lijkt mij wat je stelt een generalisatie is aangezien je ook met subtype binding te maken hebt en het nu lijkt alsof je beide klasse wat betreft deze aspecten als gelijk beschouwd in mijn ogen. Wellicht dat ik je verkeerd begrijp?

 

the reality seems to be that psychedelics can act in both partial agonist or antagonist capacities depending on the specific drug, the dosage range of the drug taken, the specific receptor subtype it is acting on, and the specific stage of metabolic breakdown the molecule may be in. So let's own up to the fact right now that this is a complex, dynamic equation that has a range of effects over the duration of the interaction, and that reducing the psychedelic experience to one specific interaction at one specific receptor subtype (while tempting), is probably the least likely of correct answers. We are looking at a broader range of interaction here. A lot of stuff is going on. 

 

...

 

it is important to know that while psychedelics may stick to many of the same receptor sites as the endogenous amines, the type and duration of effect at each various receptor subtype is different for each and every psychedelic compound.

 - Neurotransmitters & Neuromodulators: The Psychedelic Connection, Chapter 08: Psychedelic Information Theory

 

the serotonergic appetite suppressant drugs (fenfluramine, chlorphentermine, and aminorex), and certain anti-Parkinsonian dopaminergic agonists, which also stimulate serotonergic 5-HT2B receptors.

- Wiki Serotonin

 

Het punt dat ik wil maken is dat de complexiteit verder gaat dan de rechtlijnigheid die in dit topic vaker voorgesteld word.

 

De reden waarom het primairy amines en tertiary amines moeten zijn zou bijvoorbeeld ook bevooroordeeld kunnen zijn doordat analoge stoffen ontwikkeld zijn op basis van kennis van al bestaande psychoactieve stoffen. Het blijft een interessante vraag, het lijkt mij alleen dat het niet perse uitsluitsel hoeft te geven dat er in de toekomst geen psychoactieve stof ontwikkeld word die niet aan deze criteria voldoet. Tenzij er natuurlijk een reden voor te vinden is. Zou het bijvoorbeeld mogelijk zijn dat de amines op deze posities alleen voor de neutrale lading zorgen die benodigd is om de blood-brain barrier te overbruggen? Echter, dit niveau van discussie op chemische vlak is buiten mijn gebied van kennis, ik kan alleen kritisch kijken en mij eventueel verder verdiepen aan de hand van bronnen die hopelijk leiden tot een nuttige bijdrage.

 

Tijdens het Googlen ben ik ook nog deze pagina tegen gekomen waar je wellicht wat aan hebt, op zich best een interessante paper: Investigations with Serotonin and Hallucinogenic Agents, Dr. Richard A. Glennon, Professor, Department of Medicinal Chemistry, Virginia Commonwealth University

 

Deze pagina heeft ook een zeer uitgebreide uitleg: A Scientific Explanation of the Psychedelic Experience

The basis for this mental component of the psychedelic experience can be found in the locus coeruleus. The locus coeruleus (LC) has been reffered to as the “novelty centre” (Sara, S. J. 1995). It uses the neurotransmittor known as noradrenaline to focus your attention on something important, such as an attack, before the sensory information reaches your cortex. It has been shown that psychedelics posses an ability to alter the firing of the locus coeruleus (LC) and greatly increase the amount of noradrenaline it produces (Rita J Valentino. 1996). Systemic administration of either phenethylamine or indole hallucinogens to anaesthetized animals causes a 5-HT2a receptor dependent decrease in the spontaneous activity of the LC, but an increase in activity evoked by sensory stimulation (Aghajanian, 1980; Rasmussen & Aghajanian, 1986; Rasmussen et al., 1986).