34 replies to this topic

[azgaza]

Deze vraag wil ik eigenlijk al jaren ergens stellen maar het is altijd zo zinloos geweest omdat niemand er ooit een goed antwoord op kon geven en met eigen 'onderzoek' kom ik er eigenlijk ook niet uit. Ik vraag me namelijk al tijden af waarom de effecten (van de psychedelische stoffen binnen deze groepen dus) als zo op elkaar lijkend omschreven worden als deze stof groepen chemisch zo ver uit een liggen.

Ik weet van de bekendere tryptamines tot in redelijk wat details hoe ze werken, en dat het aannemelijk is dat psychedelische phens ook op die manier zouden werken; maar daar komt mijn grote vraag: waarom dan, en waarom lijken de effecten dan zo op elkaar, is er een overeenkomst die ik niet zie? Bij tryptamines kan je er nog een beetje logica in vinden als je naar de structuur van de moleculen kijkt maar phens blijven voor mij een raadsel; is er nou iets heel opvallends waar ik recht over heen kijk of is het ook gewoon niet bekend?

Meningen over verschillen en overeenkomsten wat de subjectieve ervaring betreft ben ik ook best nieuwsgierig naar en zouden denk ik ook prima in dit topic passen; zelf heb ik nog geen ervaring met psychedelische phens maar vermoedelijk ga ik binnenkort maar eens een 2c-x proberen om het zelf maar eens te ervaren.

[dreamer]

Eh, beide soorten stoffen agoneren (activeren) 5HT2a receptoren.

Hoe dat deze activatie zorgt voor een hele reeks andere gebeurtenissen in je hoofd is voor iedereen een raadsel

[Feroxium]

Is het trouwens bekend welk stukje / vormpje van het 3d-molecuul zorgt dat een 5HT2a receptor gestimuleerd / geblokkeerd wordt in de hersenen?

Werkt het als een soort van "sleutel" (vormpje x met molecuultjes n op bepaalde plaatsen kan enkel koppelen), want dan lijkt me dat er tussen (psychedelische) phenethylamines en tryptamines toch ook een structuurovereenkomst zou moeten zitten, wil het op dezelfde receptor werken?

Of zie ik het verkeerd?

[dreamer]

Hmm, zou het iets met de mono-amine te maken kunnen hebben?

[azgaza]

want dan lijkt me dat er tussen (psychedelische) phenethylamines en tryptamines toch ook een structuurovereenkomst zou moeten zitten, wil het op dezelfde receptor werken?

Of zie ik het verkeerd?

Dat was dus ook mijn gedachte; bij tryptamines is het nog redelijk logisch maar waarom phenethylamides dat dus ook doen blijft daar in de grote vraag.

[Feroxium]

Probeer wel al een tijdje te begrijpen hoe dit dan gebeurt, een stofje met NH2-CH2-CH2-plus-een-ringetje en mogelijk wat zijtakjes koppelt zich aan een vreemd klontje proteïne in een celwand een neuron, maar ik mis de mooie 3D-animatie in mijn hoofd.

Ik zie een psychoactieve stof altijd voor me als een soort sleuteltje wat aan de zijkant van een buisje past, welke daardoor open of dicht schakelt, door de electromagnetische krachtjes die het sleuteltje uitoefenen. Dat klopt toch ongeveer?
(sorry voor de vage omschrijving )

[Phlogiston]

Als we het toch over de structuur hebben, beide zijn relatief 'platte' moleculen, dus zijn ze in 2D met elkaar te vergelijken. Ben zelf ook al heel lang bezig een antwoord te krijgen op waarom fenethylamines en tryptamines dezelfde receptor kunnen activeren, maar er toch zo verschillend uit zien.

Het is inderdaad verleidelijk om te denken dat het aan de -CH2-CH2-N (ethylamine) keten ligt, maar de data komen dan niet overeen, fenethylamines verliezen hun activiteit als het tertiaire amines worden terwijl tryptamines hun psychedelische effect verliezen als het secundaire amines worden.

Wat is er dan wel bekend van fenethylamines; dat er beter een methoxy op de 2- dan op de 3-positie kan zitten en dat vooral de 4-positie open staat voor modificatie. En op de 4-positie geldt zeer sterk dat lipofiele groepen beter werken dan hydrofiele. bijv. een methoxy werkt minder goed dan een propyl-groep.

Wat is er bekend over tryptamines; dat er vooral op de amine van de ethylamine-staart gesubstitueerd kan worden (zolang het maar een tertiaire amine blijft). bijv. dat een DET beter werkt dan een DMT. Dus weer voorkeur naar lipofiele groep. Tevens is het ook het geval dat de 5-methoxy varianten beter binden dan de 'kale' tryptamines. En dat er verder op de 4-positie een hydroxy groep mag zitten, maar verder zijn er weinig variaties toegestaan.

Dus zelf ben ik (voorlopig) van mening dat een tryptamine en een fenethylamine in dezelfde pocket van de 5HT2a receptor binden en aangezien beide structuren vlak zijn, denk ik, dat ze op een volgende manier in de receptor passen;


Ik heb voor de duidelijkheid een van de actievere fenethylamines gekozen, namelijk 2C-P en als tryptamine DMT, maar dat daar net zo goed een andere kunnen zijn, maar vond dat het al wel duidelijk was zo.

Dit is maar een gedachtespinsel van me en om deze theorie te bewijzen zou ik graag de volgende structuren getest zien worden op mogelijke psychedelische eigenschappen :


Zo zijn er nog wel een paar die ik vermoed die zouden kunnen werken, maar die houdt ik voorlopig nog voor mezelf
Ohja en ik heb ook nog totaal geen vermoeden hoe LSD in dit plaatje zou moeten passen..


En om het ook de uitwerking te vergelijken;
Op tryptamines heb ik vooral diepgaande innerlijke reizen, terwijl fenethylamines meer een sociale trip zijn, maar komt dan weer door dat fenethylamines ook (deels) dopamine receptoren kunnen activeren..
En verder vind ik sowieso iedere trip anders, dus verder qua effecten kan ik weinig zinnigs melden.

[Feroxium]

Dank voor de heldere uitleg

Wat zijn de namen van de 3 structuren, of is er geen triviale naam voor? Kon ze niet vinden namelijk

[dreamer]

Leuke overlay poelie, maar het is afaik toch echt de bedoeling dat de stofjes mono-amines blijven.

Met name de ethyl-amine en het kleine stukje geconjugeerde systeem zijn vooral belangrijk voor de binding als ik mij goed herinner (google faalt mij keihard op dit moment).


(voorbeeld met dmt (li) en 2cb (re))

De rest bepaald hoe de pi-verdeling en dus de binding en interactie met de receptor wordt.

[Phlogiston]

Leg mij dan eens uit waarom dimethyltryptamine wel een psychedelicum is en waarom methyltryptamine niet (werkt licht sederend, maar niet psychedelisch)
En dan ook waarom methyl-2C-B nog wel een psychedelicum is en dan dimethyl-2C-B totaal al zijn psychedelische kwaliteiten verliest (as far as I know)

Dat noem ik nou niet bepaald een over eenkomende SAR (Structure Activity Relationship)

Dus zoals ik al zei denk ik dat desondanks het heel verleidelijk is om te denken dat de twee ethylamines de overeenkomst zijn, ze dat niet zijn, want de data klopt daar gewoon niet voor.

En @ Feroxium:
Ik kan je wel de IUPAC namen geven, maar er zijn geen triviale namen voor. En je kon ze waarschijnlijk niet vinden, omdat ik die net bedacht hebt

[snaap]

Nog twee vraagjes dan:

Is het wel zo dat psychedelica alleen op de 5HT2a-receptoren agoneren? Ik dacht dat sommige ook op de -b en -c werkten... maar ik kan me vergissen.

Als alle psychedelica agonisten zijn voor de 5HT2a receptors, dan zou alles toch evenveel kruistolerantie hebben, nietwaar? En dat is volgens mij niet het geval.

En nog een taalkundig vraagje: wat is eigenlijk de officiële spelling van "phenethylamine" in het Nederlands? Fenethylamine? of toch met ph?

[dreamer]

Dus zoals ik al zei denk ik dat desondanks het heel verleidelijk is om te denken dat de twee ethylamines de overeenkomst zijn, ze dat niet zijn, want de data klopt daar gewoon niet voor.

Ik denk dat dit heel goed te verklaren is door het verschil in resonantie in de twee stoffen. Daarbij kan het, dan wel niet, gunstige stikstof atoom de boel helpen dan wel verpesten.
Ik ben er nog niet over uit in ieder geval en zou de boel zeker niet rond de benzeenring localiseren.

Ook na het bestuderen van dit artikel: http://www3.intersci...357186/abstract voel ik mij nog niet echt een stap dichterbij een definitieve conclusie. Hoewel ze wel zeggen dat de zuurstof op de 5-positie in veel phenethylamines overeen zou kunnen komen in waterstofbinding met de aromatische stikstof van de tryptamines. (waarbij ik de rode lijnen dus iets had moeten doortrekken).

Maar goed, leuke dingen en hopelijk snel meer onderzoek hier naar

[azgaza]

Nog twee vraagjes dan:

Is het wel zo dat psychedelica alleen op de 5HT2a-receptoren agoneren? Ik dacht dat sommige ook op de -b en -c werkten... maar ik kan me vergissen.

Als alle psychedelica agonisten zijn voor de 5HT2a receptors, dan zou alles toch evenveel kruistolerantie hebben, nietwaar? En dat is volgens mij niet het geval.

En nog een taalkundig vraagje: wat is eigenlijk de officiële spelling van "phenethylamine" in het Nederlands? Fenethylamine? of toch met ph?

Ze zijn sowieso niet alleen agonisten op de 5HT2a receptoren, er spelen sowieso meerderen mee dus welke nou precies verantwoordelijk is voor de psychedelische effecten is dacht ik ook niet 100% zeker. Helaas is er zo weinig concreet onderzoek naar dit onderwerp wat het zo veel speculatie maakt.

Deze is van LSD; maar geeft de enorme varriatie in ieder geval aan:

[dreamer]

^ LSD is idd een erg 'vies' molecuul, wat betrefd receptor affiniteit.

Waneer je naar de 'klassieke' psychedelica kijkt kan men iig zeggen dat de 5-HT2-reeks met name belangrijk is voor psychedelische activiteit.

[Phlogiston]

Ter vergelijking heb ik ook de fenethylamine en tryptamine met hun ethylamine keten over elkaar heen gelegd;

Ik heb voor het gemak weer 2C-P gepakt, want 2C-B zou een vertekend beeld geven, want een broom is een vrij grote jongen..
Maar je ziet duidelijk dat ze nooit in dezelfde pocket zouden kunnen passen, op deze manier althans..

Ik denk dat dit heel goed te verklaren is door het verschil in resonantie in de twee stoffen. Daarbij kan het, dan wel niet, gunstige stikstof atoom de boel helpen dan wel verpesten.

Ik denk dat resonantie niet echt van invloed is hier, maar eerder dat een tertiair amine een H-acceptor is en een secundair amine een H-donor en dat maakt nogal wat verschil, want ze binden liever niet op dezelfde plekken.

Hoewel ze wel zeggen dat de zuurstof op de 5-positie in veel phenethylamines overeen zou kunnen komen in waterstofbinding met de aromatische stikstof van de tryptamines.

Ga nog eens goed tellen in mijn overlay, volgens mij ligt de 5-methoxy over de stikstof van indole..

En zou iemand het hele artikel kunnen uploaden, want aan het abstract heb ik niet zoveel.

En voor Snaapie, in het Nederlands is het fenethylamine, afgeleid van fenylethylamine.

[Feroxium]

Heeft een van jullie geen pharmacophore modeling software?

Misschien helpt dat... ik kan met mijn beperkte kennis ook niets anders vinden dan vage overlay plaatjes.



Er is wel software en ik zag ook wel wat PDF'jes over het onderwerp, maar overal moet je dan betalen

[dreamer]

@ poelie: ik vind het wel heel erg makkelijk om 5-meo-dmt te pakken in die vergelijking. Als je nou psilocybine had gepakt had het er natuurlijk een stuk minder mooi uit gezien.

Ik ben in ieder geval niet bepaald overtuigd gezien deze moleculen op deze mannier vrij duidelijk niet homoloog in de binding-pocket kunnen zitten.

Hier de pdf trouwens.


En zie hier nog wat 'bewijs' dat de amine wel degelijk van belang is bij binding in 5HT-receptoren.

Kijk, leuk plaatje:

[Phlogiston]

Zal het artikel vanmiddag lezen, dus kan daar nu nog niks over zeggen.


Hier is duidelijk te zien waarom ik de 5-MeO heb gekozen in mijn overlay. (mocht mijn overlay kloppen);

4-MeO-MiPT: 20 - 30 mg
4-OH-MiPT: 12 - 25 mg
5-MeO-MiPT: 4 - 6 mg

De 5-MeO-variant is degene die de meest actieve varianten oplevert, zoals te zien is in de tabel.
En even over de hydroxy op een fenethylamine, daarom ben ik heel erg benieuwd wat de tweede verbinding in het lijst van 3 gaat doen in de mens, ik vermoed namelijk dat die actiever zal zijn dan de methoxy variant, maar minder actief dan 2C-P.

[azgaza]

^ LSD is idd een erg 'vies' molecuul, wat betrefd receptor affiniteit.

Waneer je naar de 'klassieke' psychedelica kijkt kan men iig zeggen dat de 5-HT2-reeks met name belangrijk is voor psychedelische activiteit.

Lichtelijk off-topic misschien maar van wat ik weet is LSD voor zo ver bekend het psychedelica met de laagste minimum dosis, dus zou die 'viesheid' van receptor affiniteit misschien de potentie verhogen ten op zichte van stoffen die zich meer specifiek binden?

(Ik zou hier eigenlijk vergelijkende 'kaarten' van moeten hebben om er meer dan een theorie van de maken, maar ik vraag me nu eigenlijk alleen af in hoeverre het mogelijk is)

[snaap]

Bromo-Dragonfly en Salvinorin A kunnen er anders ook wat van hoor...

Salvinorin A