5 replies to this topic

[Phlogiston]

Bron: http://www.sciencedi...028390817304707

 

Separating the agony from ecstasy: R(–)-3,4-methylenedioxymethamphetamine has prosocial and therapeutic-like effects without signs of neurotoxicity in mice

Highlights

• R-MDMA increases prosocial behavior and facilitates fear-extinction learning in mice.
• High doses of R-MDMA do not produce hyperthermia or signs of neurotoxicity in mice.
• Lower dopamine release may explain why R-MDMA lacks these adverse effects of SR-MDMA.
• R-MDMA may be a safer and more viable therapeutic than racemic MDMA.

Abstract
S,R(+/–)-3,4-methylenedioxymethamphetamine (SR-MDMA) is an amphetamine derivative with prosocial and putative therapeutic effects. Ongoing clinical trials are investigating it as a treatment for post-traumatic stress disorder (PTSD) and other conditions. However, its potential for adverse effects such as hyperthermia and neurotoxicity may limit its clinical viability. We investigated the hypothesis that one of the two enantiomers of SR-MDMA, R-MDMA, would retain the prosocial and therapeutic effects but with fewer adverse effects. Using male Swiss Webster and C57BL/6 mice, the prosocial effects of R-MDMA were measured using a social interaction test, and the therapeutic-like effects were assessed using a Pavlovian fear conditioning and extinction paradigm relevant to PTSD. Locomotor activity and body temperature were tracked after administration, and neurotoxicity was evaluated post-mortem. R-MDMA significantly increased murine social interaction and facilitated extinction of conditioned freezing. Yet, unlike racemic MDMA, it did not increase locomotor activity, produce signs of neurotoxicity, or increase body temperature. A key pharmacological difference between R-MDMA and racemic MDMA is that R-MDMA has much lower potency as a dopamine releaser. Pretreatment with a selective dopamine D1 receptor antagonist prevented SR-MDMA-induced hyperthermia, suggesting that differential dopamine signaling may explain some of the observed differences between the treatments. Together, these results indicate that the prosocial and therapeutic effects of SR-MDMA may be separable from the stimulant, thermogenic, and potential neurotoxic effects. To what extent these findings translate to humans will require further investigation, but these data suggest that R-MDMA could be a more viable therapeutic option for the treatment of PTSD and other disorders for which SR-MDMA is currently being investigated.

[Phlogiston]

Voor het gemak even de belangrijkste Ki (in nM) van MDMA op een rijtje;

 

 

Ben het met de auteurs eens dat het feit dat (R)-MDMA meer selectief is voor SERT/NET en hogere selectiviteit heeft voor 5-HT2A, en dat juist deze receptoren betrokken zijn bij het therapeutische aspect van MDMA. EN dat is ook wat deze paper heel interessant maakt.

 

Het verbaast me wel dat ze het totaal niet over de affiniteit voor de 2B receptoren hebben (kon overigens alleen voor 2B/2C vinden en niet specifiek op 2B en 2C, dus mocht iemand en bron weten), want dit is een bekende anti-target en als je het over een veiliger profile van een middel hebt, moet dit in ieder geval in de discussie worden mee genomen, lijkt mij.

[2_muffins]

zou dit dan zo een 'wel de lusten, niet de lasten' situatie betreffen? en weet iemand wat het zou betekenen voor het psychedelische aspect van MDMA? 

[Phlogiston]

Om te beginnen zal de dosis een stuk hoger zijn, omdat de (R)-vorm minder potent is. Daarnaast zal het als een totaal ander middel voelen, omdat je geen effect hebt op de dopamine transporter.

Heb even snel naar een middel gezocht dat een vergelijkbaar farmacologisch profiel heeft en het enige dat ik kan vinden dat enigszins in de buurt komt is EDMA.

Zal nog even verder zoeken of ik iets kan vinden dat wat meer populair is, maar betwijfel of ik wat kan vinden, wat het is voor een groot deel het effect op de dopamine transporter dat deze middelen recreatief maakt.

[Immad]

Offtopic, maar weet iemand iets over de neurotoxciteit van de ttriple releaser van tryptamines: aMT?

 

Is de neurotoxiciteit van MDMA gekoppeld aan het zijn van een triple releaser of is het (iig deels) specifiek voor MDMA?

[Phlogiston]

Heb er te weinig kaas van gegeten om daar een voorspelling over te doen, maar kon in ieder geval geen specifieke onderzoeken vinden. Met meeste onderzoek naar de toxiciteit van aMT focust op het MAOi aspect.