4 replies to this topic

[Phlogiston]

Als dit kan worden geverifieerd door andere onderzoekers is dit wel echt een toffe ontdekking!

 

 

Bron:http://journals.plos...al.pbio.1002194

 

Cognitive Impairment Induced by Delta9-tetrahydrocannabinol Occurs through Heteromers between Cannabinoid CB₁ and Serotonin 5-HT_2A Receptors

Abstract

Activation of cannabinoid CB1 receptors (CB₁R) by delta9-tetrahydrocannabinol (THC) produces a variety of negative effects with major consequences in cannabis users that constitute important drawbacks for the use of cannabinoids as therapeutic agents. For this reason, there is a tremendous medical interest in harnessing the beneficial effects of THC. Behavioral studies carried out in mice lacking 5-HT_2A receptors (5-HT_2AR) revealed a remarkable 5-HT_2AR-dependent dissociation in the beneficial antinociceptive effects of THC and its detrimental amnesic properties. We found that specific effects of THC such as memory deficits, anxiolytic-like effects, and social interaction are under the control of 5-HT_2AR, but its acute hypolocomotor, hypothermic, anxiogenic, and antinociceptive effects are not. In biochemical studies, we show that CB₁R and 5-HT_2AR form heteromers that are expressed and functionally active in specific brain regions involved in memory impairment. Remarkably, our functional data shows that costimulation of both receptors by agonists reduces cell signaling, antagonist binding to one receptor blocks signaling of the interacting receptor, and heteromer formation leads to a switch in G-protein coupling for 5-HT_2AR from Gq to Gi proteins. Synthetic peptides with the sequence of transmembrane helices 5 and 6 of CB₁R, fused to a cell-penetrating peptide, were able to disrupt receptor heteromerization in vivo, leading to a selective abrogation of memory impairments caused by exposure to THC. These data reveal a novel molecular mechanism for the functional interaction between CB₁R and 5-HT_2AR mediating cognitive impairment. CB₁R-5-HT_2AR heteromers are thus good targets to dissociate the cognitive deficits induced by THC from its beneficial antinociceptive properties.
 

Author Summary

Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), the main psychoactive compound of marijuana, induces numerous undesirable effects, including memory impairments, anxiety, and dependence. Conversely, THC also has potentially therapeutic effects, including analgesia, muscle relaxation, and neuroprotection. However, the mechanisms that dissociate these responses are still not known. Using mice lacking the serotonin receptor 5-HT_2A, we revealed that the analgesic and amnesic effects of THC are independent of each other: while amnesia induced by THC disappears in the mutant mice, THC can still promote analgesia in these animals. In subsequent molecular studies, we showed that in specific brain regions involved in memory formation, the receptors for THC and the 5-HT_2A receptors work together by physically interacting with each other. Experimentally interfering with this interaction prevented the memory deficits induced by THC, but not its analgesic properties. Our results highlight a novel mechanism by which the beneficial analgesic properties of THC can be dissociated from its cognitive side effects.

[Bal0n]

Dat zou zeker tof zijn! Ik denk wel dat we niet te enthousiast meteen moeten zijn, want een effect op het zelfde systeem zou je misschien ook verwachten bij mensen die SSRI's gebruiken en daarnaast blowen. Al zijn de meeste SSRI's niet ontzettend in de weer met 5-HT2 receptoren, ik zou op z'n minst een effect verwachten. Dergelijke berichten hadden we ongetwijfeld dan gezien in de literatuur.

 

Desalniettemin wel veelbelovend!

[Phlogiston]

Ik begrijp niet waarom er een effect gezien moet worden?

 

SSRI, zoals de naam als zegt, zijn  selectief voor de serotonine transporter. Okay, dit zorgt voor een verhoogde concentratie 5-HT, wat weer een lagere concentratie aan verschillende serotonine receptoren tot gevolg heeft, maar om dan te zeggen dat je hier een effect zou moeten zijn lijkt me wat te ver gezocht.

 

Denk eerder dat de observatie dat als je tegen het einde van een trip een jointje rookt het psychedelische effect weer (deels) terug gehaald kan worden, en gezien kan worden als mogelijk bewijs dat deze interactie daadwerkelijk relevant is. (Natuurlijk zijn er ook andere verklaringen te bedenken voor dit verschijnsel, dus het is geen uitsluitend bewijs, slechts een interessante observatie)

[Bal0n]

Natuurlijk kan het zo zijn dat er geen effect te zien zou zijn; het punt wat ik wilde maken is dat het niet vreemd zou zijn als we gerelateerde observaties doen als er tegelijkertijd aan het serotonine en cannabinoide systeem getrokken wordt, met SSRIs als voorbeeld. Dat zou de observaties uit het paper hier verder generaliseren, in tegenstelling tot een enkel rapport. Het voorbeeld wat je geeft zou daar aan bij kunnen dragen, al zijn daar zoals je zelf zegt nogal wat andere factoren bij betrokken. 

 

Nou zit ik zelf niet zo heel goed in de literatuur hier, dus als er gevallen zijn waaruit dit nog verder zou blijken dan zijn die ongetwijfeld het lezen meer dan waard.

[Phlogiston]

Ben het helemaal eens dat ik graag meer over deze mogelijke dimerisatie wil lezen. Helaas als ik de 13 artikelen opzoek die dit onderzoek (momenteel) citeren, is er geen die deze vinden meer kracht bij zet. Hopelijk komt dat nog.